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第三章 微生物 你和地球都是属于微生物的（第2页）

III

进入现代很久之后，人们仍然认为，那些小得像微生物一样的东西，竟然可能会给我们造成严重的伤害，这种想法太过荒唐。1884年，德国微生物学家罗伯特·科赫（RobertKoch）报告说，霍乱完全是由一种杆菌（杆状的细菌）引起时，他著名的同事马克斯·冯·佩滕科弗（Maxvoenkofer）对此心存怀疑，强烈反对[28]，甚至喝下一大口杆菌病毒，想要以此证明科赫错了。倘若佩滕科弗因此患上重病，放弃了他这个毫无根据的异议，这段逸事会更为贴切，只可惜，他完全没生病。有时候的确会出现这样的事情。如今，人们相信，这是因为佩滕科弗从前就患上过霍乱，有着一定残余的免疫力。但不太为人所知的是，他的两个学生也喝了霍乱提取物，而他们两人都病得很重。不管怎么说，这段插曲推迟了人们对细菌理论的普遍接受。从某种意义而言，导致霍乱或许多其他常见疾病的原因到底是什么，其实并不太重要，反正当时也没有任何治疗方法。[3]

在青霉素出现之前，最接近万用灵药的是德国免疫学家保罗·恩里克（PaulEhrlich）1910年开发的砷凡纳明（Salvarsan，也叫洒尔佛散），但砷凡纳明仅对几种东西（主要是梅毒）有效[29]，而且缺点众多。首先，它由砷制成，因此有毒，而治疗过程涉及每周一次向患者手臂注射大约1品脱的溶液，需要持续50周甚至更长时间。如果注射方法不完全正确，**可能会渗入肌肉，导致疼痛，有时会带来严重的副作用（包括截肢）。能够安全注射它的医生备受推崇。具有讽刺意味的是，亚历山大·弗莱明（AlexanderFleming）就是备受推崇的医生之一。

弗莱明偶然发现青霉素的故事已经有很多人讲过了，但几乎没有哪两个版本完全相同。对这一发现的首次全面描述，直到1944年才发表，此时距离它描述的事件已经过去了15年，时间细节早已模糊，故事似乎是这样的：1928年，医学研究员亚历山大·弗莱明离开伦敦圣玛丽医院去度假，一些来自青霉属的霉菌孢子飘进了他的实验室，并降落在他无人看管的培养皿上。得益于一连串的偶然事件——弗莱明在度假前没有清理培养皿；那个夏天的天气异常凉爽（因此对孢子有益）；弗莱明离开的时间足够长，生长缓慢的霉菌才得以活跃——等他回来之后发现，培养皿中的细菌生长受到明显抑制。

按通常的写法，落在弗莱明培养皿上的是一种罕见的霉菌，所以，该发现是个奇迹，但这样的故事似乎来自新闻人士的创作。那种霉菌其实就是黄霉素，在伦敦很常见，因此，有几个孢子飘进他的实验室，在他的琼脂上扎了根，这其实并没有什么大不了的。此外，故事里还常常提到，弗莱明未能利用自己的发现，过了很多年，其他人才把他的发现变成有用的药物。这种解释多少有些狭隘。首先，弗莱明值得称赞的地方在于，他认识到了霉菌的意义：换作一个没那么警觉的科学家，说不定会把整个培养皿都扔掉。此外，弗莱明尽职尽责地报告了自己的发现，甚至在一本受人尊敬的期刊中提及了它的抗菌意义。他还做出了一些努力，想凭借这一发现研发出可用的药物，但这在技术上很棘手（其他人后来也都发现了这一点），他自己有更紧迫的研究兴趣要去追寻，所以才没有坚持下去。人们经常忽视，在发现青霉素之前，弗莱明就已经是一位杰出而又忙碌的科学家了。1923年，他发现了溶菌酶，并致力于探索其性质。溶菌酶是一种可在唾液、黏液和眼泪中找到的抗菌酶，是身体抵抗入侵病原体的第一道防线。和故事中暗示的不同，弗莱明并不愚蠢，也不马虎。

20世纪30年代初，德国研究人员制成了一组名为磺胺类（sulphonamides）的抗菌药物，但它们的效果不是随时都足够好，还经常带来严重的副作用。在牛津，一队生物化学家，在澳大利亚出生的霍华德·弗洛里（HowardFlorey）领导下，开始寻找更有效的替代方案，在此过程中，他们重新发现了弗莱明的青霉素论文。牛津大学的首席研究员[30]是一位名叫恩斯特·钱恩（Ernst）的古怪德国人，跟阿尔伯特·爱因斯坦惊人地相像（甚至都留着浓密的小胡子），但性格却更为苛厉。钱恩在柏林一户富裕的犹太家庭中长大，阿道夫·希特勒当权后，他逃到了英格兰。钱恩在很多领域都很有天赋，他从事科学工作之前，是众人眼里公认的钢琴演奏家。但他也是一个很难相处的人，脾气反复无常，还有着略带偏执的本能——不过，公平地说，如果哪一个时期犹太人偏执些当属正常，那就是20世纪30年代了。乍看上去，他不像是个能做出任何重大科学发现的人[31]，因为他病态地害怕被毒死在实验室里。尽管害怕得不得了，钱恩仍坚持了下来，他惊讶地发现，青霉素不仅杀死了小鼠的病原体，还没有明显的副作用。他们找到了一种完美的药物：一种可以破坏目标，而不会造成附带伤害的药物。可一如弗莱明的认识，生产出临床可用剂量的青霉素，实在太难了。

在弗洛里的指挥下，牛津大学投入了大量的资源和研究空间来种植霉菌，耐心地从中提取微量青霉素。到1941年初，他们终于有了足够的青霉素[32]，便在一名名叫艾伯特·亚历山大（AlbertAlexander）的警察身上进行了药物试验。说到在抗生素出现之前人类有多么容易受到感染，亚历山大简直是个悲惨的完美例子。他在花园里修剪玫瑰时，脸被荆棘擦了一下，划痕感染并扩散。亚历山大失去了一只眼睛，此刻正神志不清，濒临死亡。青霉素发挥了奇迹般的效果。两天之内，他坐了起来，几乎恢复了正常。但存储的青霉素很快就不够用了。绝望之中，科学家们对亚历山大的小便做过滤，并将提取物重新注射到他身上，即使这样，四天之后，青霉素的存量还是最终告罄。可怜的亚历山大就此复发并死亡。

此刻，英国正全神贯注地投入第二次世界大战，美国尚未参战，生产大批量青霉素的尝试，转移到设在伊利诺伊州皮奥里亚的一家美国政府研究机构。来自各同盟国的科学家和其他有关方面人士，都被秘密要求送去土壤和霉菌样本。数百人对此做出回应，但事实证明，他们送去的所有东西都没有什么指望。测试开始两年后，皮奥里亚的一位实验室助理玛丽·亨特[33]（MaryHunt）带去了从当地一家杂货店买的香瓜。她后来回忆说，瓜上长着一种“非常好的金色霉菌”。结果，这种霉菌比此前测试过的任何东西效力都强200倍以上。玛丽·亨特购买香瓜的商店叫什么名字、位置在哪里，如今已无人记得，那个具有历史纪念意义的香瓜本身也没有被保留下来：刮下霉菌后，工作人员把它切成块吃掉了。但霉菌继续存活着。自那天以后，人们生产的每一丁点青霉素[34]，都来自那个随便买来的香瓜。

一年之内，美国制药公司每月生产1000亿单位的青霉素。英国发现者们十分懊恼地发现[35]，生产方法已经由美国人申请了专利保护，如今必须支付版税才能使用。

亚历山大·弗莱明直到战争快结束时才以“青霉素之父”的身份成名，这时距离他偶然发现青霉素已经20多年了，但此后，他的确非常有名。他获得了来自世界各地形形色色的189项荣誉，甚至还有一座以他的名字命名的月球火山口。1945年，他与恩斯特·钱恩、霍华德·弗洛里共同获得诺贝尔生理学或医学奖。钱恩和弗洛里从未能在大众中获得应得的荣誉，部分原因是他们不像弗莱明那样合群，还有部分原因是弗莱明意外发现青霉素的故事，比他们勤勤恳恳搞应用的故事更容易流传开来。尽管共同分享了诺贝尔奖，钱恩[36]仍然觉得弗洛里没有给予他足够的荣誉，两人的友谊也就此化为泡影。

早在1945年，弗莱明就在诺贝尔奖获奖致辞中警告说，如果滥用抗生素的话，微生物很容易就会演化出抗药性。再没有哪一场诺贝尔讲演比这更有先见之明了。

IV

青霉素的巨大优点（能横扫各种细菌）也是它基本的缺点。微生物接触抗生素的机会越多，就越容易产生抗药性。毕竟，完成抗生素疗程之后，剩下的是最耐药的微生物。对广谱细菌的攻击[37]，会激活身体的大量防御行为。与此同时，你还引来了一些不必要的附带损害。抗生素就跟手榴弹一样，爆炸起来不分青红皂白。不管是好的微生物还是坏的微生物，它们一视同仁地消灭。越来越多的证据表明，一些好微生物可能再也无法还原，让我们付出永久性的代价。

西方世界的大多数人，到成年时，接受过5~20次抗生素治疗。令人担心的是，这些影响可能会累积起来，每一代人传递下去的微生物都少于前一代人。一位名叫迈克尔·金奇（Mich）的美国科学家对此深有感触。2012年，金奇在耶鲁大学康涅狄格分校的分子发现中心担任主任，他12岁的儿子格兰特患上了严重的腹痛。“他就是在夏令营的第一天吃了些纸杯蛋糕，”金奇回忆说，“起初，我们以为这就是孩子太兴奋，吃得太多了，但症状越来越严重。”格兰特最终被送进了耶鲁纽黑文医院[38]，那里发生了许多令人警觉的事情。原来，格兰特的阑尾破裂，肠道微生物逃逸到腹部，让他患上了腹膜炎。腹膜炎感染发展成败血症，也就是说，病情已经扩散到血液，可以进入他身体的任何地方。令人沮丧的是，医生为格兰特注射的四种抗生素，对正在肆虐的细菌都毫无作用。

“这真是令人震惊，”金奇现在回忆说，“这孩子一辈子就因为耳朵感染用过一次抗生素，但他的肠道细菌却对抗生素产生了耐药性。不该是这样的。”幸运的是，另外两种抗生素发挥了作用，格兰特的生命得以挽救。

“他运气不错，”金奇说，“如今，人体内的细菌对我们所用23的抗生素产生了耐药性，从这种趋势看来，它们对全部抗生素产生耐药性的一天很快就会到来。到时候，我们可就真的碰到大麻烦了。”

今天，金奇是圣路易斯华盛顿大学商业研究创新中心的主任。他在一座曾遭废弃、现经时尚翻新的电话工厂里工作。对这座工厂的翻新，属于大学开展的社区救助项目的一部分。“这里以前是圣路易斯嗑药的最佳场所。”他的语气既骄傲，又带着一丝讽刺。金奇是个刚步入中年的开朗男子，华盛顿大学请他来是为了培养创业精神，但就他自己而言，制药行业的未来和新抗生素的来源仍然是他的核心热情所在。2016年，他就这一主题写了一本令人警醒的书，叫《变革的处方：药物开发中迫在眉睫的危机》（APresfe:TheLoomingDrugDevelopment）。

“从20世纪50年代到90年代，”他说，“美国每年推出三种抗生素。如今，大约每隔一年会出现一种新的抗生素。抗生素因无效或过时而停用的速度，是新药推出速度的两倍。这样做最显而易见的后果是，我们治疗细菌感染的药品库存不断减少。而且，没有迹象表明这种趋势会停下来。”

更糟糕的是，人类是疯了才会用这么多抗生素。在美国，每年开出的4000万份抗生素处方，有近34用在了抗生素无法治愈的疾病上。根据哈佛大学医学教授杰弗里·林德（JeffreyLinder）的说法，70％的急性支气管炎治疗病例都开出了抗生素处方[39]，尽管指南明确指出抗生素用在此处无效。

更令人震惊的是，在美国，80％的抗生素用于饲养农场动物，主要是为了让它们增肥。水果种植户也用抗生素来对抗作物中的细菌感染。因此，大多数美国人在不知情的情况下，在饮食中摄入了二手抗生素[40]（甚至连一些标记为有机食物的食物也含有二手抗生素）。瑞典于1986年禁止农用抗生素[41]。欧洲联盟于1999年跟进。1977年，美国食品和药物管理局[42]曾下令停止使用抗生素对农场动物增肥，但在农业利益集团和支持他们的国会领导人的强烈抗议下退缩了。

1945年，也就是亚历山大·弗莱明获得诺贝尔奖的那一年，40，000单位的青霉素就可清除典型的肺炎球菌肺炎病例。今天，由于耐药性增加，可能需要每天超过2000万单位、连续多天使用才能达到相同的效果。对某些疾病，如今的青霉素根本没有效果。因此，感染性疾病的死亡率一直在上升[43]，并退回到大约40年前的水平。

细菌真的不容小觑。它们不仅稳扎稳打地变得更具耐药性[44]，而且，毫不夸张地说，还已经演变出了超级细菌等可怕的新型病原体。金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）是一种可见于人体皮肤和鼻孔的微生物。一般而言，它并无害处，但它是个投机分子，一旦人的免疫系统遭到削弱，它就可能偷偷潜入，造成严重破坏。20世纪50年代，它就演化出了对青霉素的耐药性，但幸运的是，出现了另一种名为甲氧西林的抗生素，可阻止金黄色葡萄球菌感染。但甲氧西林推出仅两年后，在伦敦附近的吉尔福德皇家萨里郡医院，两名患者身上发展出了对甲氧西林无反应的金黄色葡萄球菌感染。金黄色葡萄球菌几乎在一夜之间就演变出了新的耐药形式[45]。新菌株被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或MRSA。不到两年，它就蔓延至欧洲大陆，又过了不久，它登陆美国。

今天，MRSA及其近亲[46]每年在全球造成大约70万人死亡。一种名为万古霉素的药物曾对MRSA有效，但MRSA现在已开始出现耐药性。与此同时，我们面临着令人闻风丧胆的碳青霉烯类耐药肠杆菌科（或CRE）感染，此类感染几乎对我们能用的一切抗生素免疫。CRE感染能杀死一半左右的受害者[47]。幸运的是，到目前为止，它一般不感染健康人。但要警惕它是否一直如此。

然而，随着问题的发展，制药行业逐渐放弃制造新的抗生素。“这对他们来说太贵了。”金奇说。在20世纪50年代，用相当于今天10亿美元的资金，你可以开发大约90种药物。今天，同样的钱，你平均只能完成一种药物13的开发进度。药物专利只能维持20年，临床试验期也包括在这20年当中。制造商通常只有5年的排他性专利保护期。因此，在全世界最大的18家制药公司里，除了两家例外[48]，其余全都放弃了对新抗生素的研究。人们最多服用抗生素一两个星期。而类似他汀类药物或抗抑郁药，人们多多少少要无限期地服用，把重点放在它们身上回报更高。“制药公司只要还有理智，就不会再开发新的抗生素了。”金奇说。

问题不一定毫无指望，但确实有待加以正视。按照目前的传播速度[49]，预计30年内，抗生素耐药性每年将导致1000万人死亡（比目前死于癌症的人要多），而这些死亡本可避免。按今天的币值，其代价可能高达100万亿美元。

几乎人人都同意，我们需要一种更有针对性的方法。有一种有趣的潜在方法是瓦解细菌的沟通渠道。除非累积了足够的数量，细菌值得发动攻击，否则，它绝不会这么做（这叫作quorum，群体感应）。人们设想，生产出带群体感应的药物[50]，不会杀死所有细菌，而是把数量永久性地控制在触发攻击的阈值之下。

另一种可能性是使用噬菌体（一种病毒）来捕获并杀死有害细菌。我们大多数人并不熟悉噬菌体，但它们是地球上最丰富的生物粒子[51]。实际上，地球上所有的表面，包括我们，都覆盖在噬菌体下。它们很擅长做一件事：每一种噬菌体，都吞噬特定的一种细菌。这意味着，临床医生必须识别出有害的病原体，并选择合适的噬菌体来杀死它，这是一个更加昂贵和耗时的过程，但这样一来，细菌也更难以产生耐药性。

可以肯定的是，必须采取一些措施。“我们爱把抗生素危机称为迫在眉睫的危机，”金奇说，“的确如此。这是一场当下就要面对的危机。我儿子的例子说明，如今问题已经来到我们身边了，而且会越变越糟糕。”

还有一位医生曾告诉我：“我们正在思考会不会出现这样的状况：因为感染风险太高，我们连髋关节置换术或者其他常规手术都不能做了。”

因为脸被玫瑰的刺给扎了一下就死掉，这样的日子说不定很快会再度降临。

[1]　按照牛津大学安娜·梅钦博士（AnnaMa）的说法，当你和另一个人接吻时，其实也是在对其组织相容性基因做采样，这些基因参与免疫反应。虽然在那一刻，这件事在你脑海里可能并不占首要地位，但从本质上看，你也是在从免疫学的角度测试对方是否属于好配偶。

[2]　这一片段如下：GTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCAGCTCCAATAGCGTATATTAAAGTTGCTGCAGTTAAAAAG。

[3]　科赫的发现当然广为人知，他也是因此而出名的。然而，人们往往会忽视偶然的小贡献能给科学进步带来怎样巨大的影响，科赫自己的生产实验室对此做了最好不过的说明。培养大量不同的细菌样本会占用大量的实验室空间，并且不断增加交叉污染的风险。幸运的是，科赫有一位名叫朱利叶斯·理查德·佩特里（JuliusRichardPetri）的实验室助理，他设计出了一种带有保护盖的浅盘，上面写有他自己的名字。佩特里的培养皿占用空间非常少，提供了无菌和统一的环境，有效地消除了交叉污染的风险。但此外还需要的是培养基质。人们尝试过各种明胶，但都不够令人满意。接着，另一位初级研究员的妻子，出生于美国的范妮·黑塞（FannyHesse），建议他们尝试琼脂（一种植物胶）。范妮从祖母那里学到了使用琼脂制作果冻的方法，因为琼脂在美国的炎夏里不会融化。琼脂也非常适合实验室用途。如果没有这两项发展，科赫可能需要更长时间才能实现突破（甚至根本无法成功）。