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第十二章 免疫 发炎是免疫系统战斗后的痕迹（第2页）

换句话说，梅达沃发现，身体在很小的时候就学会了什么是自我，也就是不能攻击的东西。你可以从一只老鼠身上移植皮肤到另一只老鼠身上，只要接受移植的老鼠从很小的时候就经训练不对该皮肤产生反应。多年以后，正是这一见解为梅达沃赢得了诺贝尔奖。大卫·班布里基指出：“尽管我们今天视之为理所当然，但移植和免疫系统的突然结合，是医学上的一个关键点，它告诉我们免疫到底是怎么回事。”

II

1954年圣诞节的前两天，在马萨诸塞州马尔伯勒，年仅23岁的理查德·赫里克[12]（RichardHerrick）因肾衰竭濒临死亡，但他成为全世界第一个接受肾脏移植的人，从此重获新生。赫里克非常幸运，因为他有一个同卵双胞胎兄弟罗纳德（Ronald），故此，也就有了一名身体组织完全匹配的捐赠者。

即便如此，此前从来没人尝试过这样的手术，他的医生也根本拿不准结果会是什么样。有一种可能是，两兄弟都会死。多年后，顶尖外科医生约瑟夫·默里（JosephMurray）解释说：“我们从来不曾让一个健康的人，仅仅为了他人而冒这么大的风险。”好在事实证明，结果好过了任何人最大胆的期待，甚至还带有了某种传说的色彩。理查德·赫里克不仅在手术中活了下来，恢复了健康，还娶了照料他的护士，并和她生了两个孩子。他多活了8年，最终因为原本的肾小球肾炎再次发作而去世。他的哥哥罗纳德靠着自己的一个肾继续活了56年。为赫里克操刀的外科医生约瑟夫·默里在1990年获得了诺贝尔生理学或医学奖，不过主要是因为他后来在免疫抑制方面的研究。

然而，排斥反应带来的问题是，其他大多数移植尝试都以失败告终。接下来的10年有211人接受了肾脏移植，但大多数人就算当时活下来了，也多活不了几个星期。只有6例活到了一年以上——大部分都是因为捐赠者同样是自己的双胞胎亲人。直到一种神奇的药物环孢素研制成功，移植才逐渐变成常规治疗手段。在第七章里我们提到过，环孢素提取自研究人员到挪威度假时偶然采集到的土壤样本。

过去的几十年里，移植手术取得了惊人的进展。例如，在美国，如今每年接受器官移植的有3万人，95%以上12个月后仍然活着，80%的人5年后仍然健在。不利的地方是对替代器官的需求远远超过了供给。截至2018年底，美国有11。4万人[13]排在器官移植的等候清单上。每10分钟就有一个新人加入这份名单，每天有20人在找到捐赠器官之前死亡。接受透析治疗的人平均能多活8年[14]，但接受移植手术后，平均可多活23年。

大约13的肾脏移植来自活体捐赠者（多为近亲），但其他所有移植器官都来自已故捐赠者，这是一项真正的挑战。需要器官移植的人只能寄望于：捐赠者去世时的身体条件和周围环境，能保留正常大小的健康器官；捐赠者跟自己离得不太远；捐赠者去世时恰好有两支专家外科手术团队候命——一支从捐赠者身上摘除器官，另一支把器官安到受赠人的身体上。目前，美国肾脏移植的平均等待时间为3。6年，高于2004年的2。9年，但很多人等不了那么久。在美国，平均每年有7000人在接受移植前死亡。在英国，这个数字大约是每年1300人（两国使用的衡量标准略有不同，因此数据无法直接比较）。

还有一种方案或许可行，那就是使用动物移植[15]。如果需要移植的器官来自猪，那就可以等它长到合适的大小，需要的时候任意摘取。移植手术可以根据时间进行安排，不再作为紧急情况处理。从原则上看，这是个绝妙的解决办法，但在实践中它提出了两个主要问题：其一是，来自另一动物物种的器官，会引发疯狂的免疫反应，你的免疫系统必然知道，你体内不该存在猪的肝脏；其二是，猪身上存在一种内源性逆转录病毒（简称PERV），一旦引入必然会传染人类。这两个问题有望在不久的将来得到解决，届时定将改变数万人的生命轨迹。

另一个同样棘手的问题是免疫抑制药物并不理想，原因很多。首先，它们不光会影响移植部位，还将影响整个免疫系统，因此病人日后始终会更容易受到感染和癌症的侵袭，正常而言，这些感染和癌症都由免疫系统对付。这类药物也可能存在毒副作用。

幸运的是，我们大多数人永远不需要移植，但是免疫系统还能为我们做其他很多的事情。人类总共存在大约50种自身免疫性疾病[16]，而且这个数字还在上升。以克罗恩病为例，这是一种越来越常见的肠道炎症性疾病。1932年，纽约内科医生伯里尔·克罗恩（Burrill）在《美国医学会杂志》上发表的一篇论文中描述了病情，在此之前[17]，它甚至不是一种公认的病症。[2]当时，每五万人中有一人会患上克罗恩病。接着，这个数字变成了110000，后来到了15000，如今，这一比例是1250，而且仍在提高。为什么会发生这样的情况，谁也说不清。丹尼尔·利伯曼认为，过度使用抗生素[18]和随之而来的微生物储备枯竭，有可能使我们更容易受到各类自身免疫性疾病的影响，但他也承认，“原因仍然难以捉摸”。

同样令人困惑的是，自身免疫性疾病性别歧视严重[19]。女性患多发性硬化症的概率是男性的2倍，患狼疮的概率是男性的10倍，患桥本甲状腺炎的概率是男性的50倍。总的来说，80%的自身免疫性疾病发生在女性身上。既然说激素是罪魁祸首，那么，到底为什么女性的激素会扰乱免疫系统，而男性的激素就并不完全如此，还没人说得清。

最大的、从很多方面来说也最神秘棘手的一类免疫系统疾病是过敏。过敏只是身体对通常无害的入侵者做出的不恰当反应。它是一个新得令人惊讶的概念。这个词第一次出现在英语[20]中（拼写为allergie），是一个多世纪前的《美国医学会杂志》。然而，过敏已经成为现代生活的祸根。大约50%的人声称[21]至少对一种东西过敏，还有很多人声称对很多东西过敏（医学上称为特异性过敏症）。

全球过敏率介于10%~40%之间，而且过敏率与经济表现密切相关。一个国家越富裕，它的国民就越容易过敏。没有人知道为什么富裕对你来说这么难受。也许，城市化国家的富裕民众，接触到了更多的污染物：有证据表明，来自柴油燃料的氮氧化物与过敏发生率较高相关。又也许，富裕国家抗生素的滥用，直接或间接地影响了我们的免疫反应。缺乏锻炼、肥胖率增加，是另一些有可能产生影响的因素。众所周知，过敏并不由基因决定，但你的基因会让你更容易发生特定的过敏问题。如果你的双亲都有某种过敏，那么，你有40%的概率也会染上它。也就是说，概率更大，但并不一定。

大多数过敏仅仅会引起不适，但也有一些会危及生命。在美国，每年大约有700人死于过敏反应（anaphylaxis），这是一种往往会导致呼吸道受限的极端过敏反应的正式名称。过敏反应大多由抗生素、食物、昆虫叮咬和乳胶引起（引发的概率亦按此顺序由高至低）。有些人对某些材料特别敏感。查尔斯·帕斯特内克（CharlesA。Pasternak）医生在《我们体内的分子》（TheMoleculesWithinUs）一书中讲过，飞机上的一名儿童[22]因为两排之外的一名乘客吃了花生，不得不住院两天。1999年，只有0。5%的儿童对花生过敏；20年后的今天，这一比例已经增长了四倍。

2017年，美国国家过敏症和传染病研究所[23]宣布，避免或减少花生过敏的最好办法，不是从小就不让孩子接触花生（这是数十年来的看法），而是让他们小剂量地接触花生，增强他们对花生的“抗性”。另一些权威人士认为，让父母拿自己的孩子做实验不是一个好主意，任何培养习惯的计划都应该在合格且紧密的监督下进行。

过敏率飙升最常见的解释是著名的“卫生假说”[24]，1989年在《英国医学杂志》的一篇短文里被首次提出，作者是来自伦敦卫生和热带医学院的流行病学家大卫·斯特朗（DavidStra），不过他自己并未使用“卫生假说”这个提法（它是后来才这么叫的）。文章泛泛地认为，发达国家的儿童生长在更为干净的环境下，而欠发达国家的孩子，从小就跟灰尘、寄生虫亲密接触，故此前者没有抵抗力，后者有。

然而，“卫生假说”存在一些问题。其一是，过敏病例的大幅增加基本上始于20世纪80年代，我们的生活环境变干净远比这要早，故此，单靠卫生并不能解释过敏率的上升。“卫生假说”的更广泛版本，名叫“老朋友假说”，如今已基本取代了最初的理论。它假定，我们的易感性并不只基于童年时期的接触，而是可追溯到新石器时代的生活方式累积变化导致的结果。

无论哪种情况，最重要的一点都不变：我们根本不知道为什么会存在过敏。毕竟，吃花生致死并不能带来任何明显的进化益处，那么，为什么这种极端的敏感性会保留在一些人身上，始终是个谜（其他的过敏反应也一样）。

破解错综复杂的免疫系统，不仅仅是一项智力练习。找到方法，利用人体自身免疫防御系统对抗疾病（所谓的免疫疗法），有望改变整个医学领域。近年来，有两种方法引起了尤为广泛的关注。一种是免疫检查点疗法。从本质上说，它的基本理念是：免疫系统的内建程序是解决问题（如杀死感染），然后退出。从这个角度看，免疫系统有点像是消防队。只要消防队扑灭了大火，就没有必要再继续朝余烬上冲水了，故此，免疫系统内置了信号，告诉自己该收拾装备，回消防站，等待下一场危机到来了。癌症学会了利用这一点，它们自己发出停止信号，欺骗免疫系统，让它提前退休。检查点疗法很简单，就是重写停止信号。这种疗法对某些癌症的治疗效果出奇地好（一些患有晚期黑色素瘤、濒临死亡的人竟然痊愈了），但出于至今尚未理解的原因，它只是有些时候才管用，而且有严重的副作用。

第二种疗法叫CAR-T细胞疗法。CAR代表嵌合抗原受体，听上去很复杂很专业，但本质上说，它就是从基因上改变癌症患者的T细胞，接着将之送回体内，让它们去攻击、杀死癌细胞。这一过程对一些白血病非常有效，但它会杀死健康的白细胞和癌细胞，病人很容易受到感染。

不过，这种疗法的真正问题大概还在于成本。CAR-T细胞疗法的治疗费用，很可能在每名患者50万美元以上。“我们该怎么做呢？”丹尼尔·戴维斯问，“治疗少数几个富人，然后对其他人说，你们治不起？”当然，这完全是另一个问题了。

[1]　法布利囊（bursaoffabricius）这个名字来自意大利解剖学家西罗尼姆斯·法布利休斯（HieronymusFabricius，1537—1619），他认为法布利囊跟卵子（或鸟蛋）的产生有关。法布利休斯是错的，直到1955年，法布利囊的真实用途才通过一桩愉快的意外事件被解开。当时在俄亥俄州立大学读研究生的布鲁斯·格里克（BruceGlick）希望解开这个谜，他从鸡身上取下法布利囊，看看它对鸡有什么影响。但是摘除了囊并没有明显的效果，所以他放弃了研究这个问题。这些鸡随后被转手给了另一名学生托尼·张（Tonyg），他当时正在研究抗体。张发现，没有囊的鸡产生不了抗体。这两位年轻的研究人员意识到，法布利囊负责产生抗体——这是免疫学上的一项重大发现。他们向《科学》杂志提交了一篇论文，但论文却以“毫无趣味”的理由被拒。最终，他们将其发表在《家禽科学》（PoultrySce）杂志上。据英国免疫学会（BritishSounology）所称，自那以后，它已成为免疫学领域被引用最多的论文之一。顺便提一句，bursa一词来自拉丁语，指袋子或钱包，可以形容各种结构。人类也有bursas，译作滑囊，指的是帮助关节进行缓冲的小囊。

[2]　克罗恩自己并没有使用这个名字，而是更喜欢称之为局部性回肠炎、局部性肠炎或结肠炎。后来人们发现，格拉斯哥外科医生托马斯·肯尼迪·达尔泽尔（ThomasKennedyDalziel）在差不多20年前描述过同一种疾病。他称之为慢性间质性肠炎。